CAR-T疗法全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，其原理是从患者体内提取T细胞，在体外通过基因工程改造，使其表面表达能识别特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），再将改造后的T细胞扩增并回输到患者体内。这些“超级战士”能精准识别并杀伤肿瘤细胞，且具有记忆功能，可长期发挥作用。

在血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）治疗中，CAR-T疗法已取得显著成效。例如，针对B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T疗法，完全缓解率可达80%以上。

然而，当面对实体瘤时，CAR-T疗法却遭遇了“滑铁卢”。实体瘤的肿瘤微环境（TME）复杂，存在免疫抑制因子、肿瘤异质性以及异常的血管结构，导致CAR-T细胞难以有效渗透和持久存在，运输能力和扩增效率受限，治疗效果大打折扣。

溶瘤病毒是一类天然存在或经过基因工程改造的病毒，它们具有一个独特的能力——能够特异性地感染和裂解癌细胞，而对正常细胞却“网开一面”。这是因为癌细胞中抑癌基因失活或存在缺陷，为溶瘤病毒的感染提供了“可乘之机”。

当溶瘤病毒感染癌细胞后，会在癌细胞内大量复制，最终导致癌细胞破裂死亡。在这个过程中，溶瘤病毒会释放出大量的肿瘤特异性抗原，这些抗原就像“信号弹”，能够吸引并激活免疫系统，包括自然杀伤细胞、树突状细胞和T细胞等，引发全身性的抗肿瘤免疫反应。

同时，溶瘤病毒还能降低肿瘤微环境中的免疫抑制因子水平，为免疫细胞创造更有利的治疗环境，就像拆除了癌细胞的“防护装置”。

2015年，美国FDA批准了安进公司的T-vec（Imlygic）上市，这是一种基于I型单纯疱疹病毒的溶瘤病毒药物，用于黑色素瘤患者的局部治疗，这也是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。此后，溶瘤病毒在治疗策略中引起了广泛关注，相关研究也取得了巨大进展。

面对实体瘤治疗的挑战，科学家们尝试将CAR-T疗法与溶瘤病毒疗法相结合，发挥两者的协同作用。这一联合策略通过多种机制显著提升了实体瘤的治疗效果：

1. 改善肿瘤微环境，解除免疫抑制

溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原和危险信号，吸引并激活免疫系统，包括CAR-T细胞。同时，溶瘤病毒还能降低肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10）水平，为CAR-T细胞创造更有利的治疗环境。例如，在黑色素瘤小鼠模型中，溶瘤病毒联合CAR-T疗法显著增加了肿瘤组织中T细胞的浸润和活化。

2. 增强CAR-T细胞的渗透和扩增

溶瘤病毒裂解肿瘤细胞后释放的趋化因子和细胞因子（如CXCL10、IL-2）能促进CAR-T细胞向肿瘤部位迁移和渗透。此外，溶瘤病毒还能直接或间接促进CAR-T细胞的扩增和存活，提高其在肿瘤部位的持久性和杀伤力。在胶质瘤小鼠模型中，联合疗法使CAR-T细胞在肿瘤组织中的数量增加了数倍，且存活时间显著延长。

3. 克服肿瘤异质性，实现全面杀伤

实体瘤通常具有高度异质性，即肿瘤细胞在基因表达、抗原呈递等方面存在差异。单一靶点的CAR-T疗法难以全面覆盖所有肿瘤细胞，而溶瘤病毒则能感染多种类型的肿瘤细胞，释放多种肿瘤抗原，从而克服肿瘤异质性对治疗的限制。例如，在乳腺癌小鼠模型中，联合疗法通过激活多种免疫细胞，实现了对不同亚群肿瘤细胞的全面杀伤。

4. 降低复发风险，形成免疫记忆

溶瘤病毒不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过激活机体的免疫记忆功能，降低肿瘤复发的风险。当CAR-T细胞疗法清除大部分肿瘤细胞后，残留的小部分肿瘤细胞可能通过溶瘤病毒的刺激被机体免疫系统识别并清除。在肺癌小鼠模型中，联合疗法使小鼠的长期生存率显著提高，且未观察到肿瘤复发。

04

临床前研究：成果显著，未来可期

多项临床前研究已证实了CAR-T与溶瘤病毒联合疗法的有效性。例如：

这些研究不仅验证了联合疗法的有效性，还为其临床应用提供了重要依据。

尽管CAR-T与溶瘤病毒联合疗法在临床前研究中取得了显著成效，但其临床应用仍面临诸多挑战。例如，如何优化溶瘤病毒的载体和递送方式，以提高其在肿瘤组织中的靶向性和感染效率；如何调整CAR-T细胞的剂量和活性，以避免过度免疫反应；如何监测和评估联合疗法的长期疗效和安全性等。

目前，全球已有多个研究团队正在开展联合疗法的临床试验，涉及多种实体瘤类型（如黑色素瘤、胶质瘤、乳腺癌、肺癌等）。随着技术的不断进步和临床数据的积累，相信这一联合疗法将在不久的将来成为实体瘤治疗的标准方案之一，为更多癌症患者带来长期生存的希望。