在医学领域，NK细胞治疗作为一种新兴的抗肿瘤手段，正逐渐受到广泛关注。NK细胞是一种先天免疫细胞，能够识别并迅速杀死受到感染、癌变或应激的细胞，因此被称为“抗癌第一道防线”。NK细胞通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括直接攻击肿瘤细胞、通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及释放穿孔素和颗粒酶等。 近年来，基于NK细胞的肿瘤免疫治疗研究取得了显著进展。例如，嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）疗法是一种新兴的治疗方法，通过基因工程改造NK细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。这种疗法避免了CAR-T细胞疗法的一些缺点，如较高的细胞因子释放综合征风险，并且在血液肿瘤中显示出良好的应用前景。 NK细胞（自然杀伤细胞）是人体免疫系统中的一种重要细胞类型，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结中，约占血液中所有免疫细胞（白细胞数量）的15%。它们无需预先致敏或接受特殊指令，就能直接识别并清除受感染或恶性变的细胞，如肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞在抗肿瘤、抗病毒和抗细菌等免疫反应中发挥关键作用。 NK细胞治疗肿瘤的原理主要基于其强大的免疫监视和抗肿瘤功能。通过将自体或异体的NK细胞进行体外扩增和活化，然后回输到患者体内，可以直接对肿瘤细胞进行杀伤，或者刺激机体的免疫系统，从而杀灭肿瘤细胞。这种治疗方法具有非特异性杀伤肿瘤细胞的能力，不依赖于抗原的刺激，因此可以更有效地清除对放化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。 NK细胞攻击癌细胞 直接杀伤肿瘤细胞：NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶直接溶解肿瘤细胞，或者通过Fas配体（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡配体（TRAIL）诱导肿瘤细胞凋亡。此外，NK细胞还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），利用IgG抗体与肿瘤细胞结合后，通过NK细胞表面的FcγRⅢA（CD16）介导的信号传导，导致肿瘤细胞被裂解。 分泌细胞因子和趋化因子：NK细胞能够分泌多种细胞因子如IFN-γ、IL-2等，这些细胞因子可以促进树突状细胞的成熟和巨噬细胞的激活，从而增强天然免疫反应和适应性免疫反应。此外，NK细胞还能分泌趋化因子，招募其他免疫细胞到肿瘤微环境（TME），进一步增强抗肿瘤效应。 基因工程改造：通过基因工程技术，如嵌合抗原受体（CAR）技术，可以将NK细胞转化为能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞的CAR-NK细胞。这种改造后的NK细胞不仅可以通过其固有的受体识别肿瘤细胞，还可以通过CAR依赖的方式识别肿瘤抗原，从而提高对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。 过继性NK细胞疗法：通过体外扩增或基因工程改造后的NK细胞输注给癌症患者，以增加体内NK细胞的数量和抗肿瘤活性。这种方法已经在一些临床研究中显示出良好的抗肿瘤效果。 免疫检查点抑制：NK细胞在肿瘤微环境中容易受到多种免疫抑制机制的影响，如TGF-β、前列腺素E2等分子的抑制作用以及缺氧导致的线粒体功能障碍。通过免疫检查点抑制疗法，可以解除这些抑制信号，增强NK细胞的活性和抗肿瘤能力。 NK细胞攻击癌细胞 NK细胞（自然杀伤细胞）作为人体固有免疫系统的重要组成部分，具有识别和清除肿瘤细胞的能力。其在肿瘤免疫治疗中的应用主要体现在以下几个方面： 直接杀伤肿瘤细胞：NK细胞可以通过多种机制直接杀伤肿瘤细胞，包括脱颗粒、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、FASL/TRAIL诱导的凋亡等。此外，NK细胞还可以通过分泌细胞因子或趋化因子来招募其他免疫细胞，并上调其抗肿瘤反应。 免疫检查点抑制剂：NK细胞可以作为免疫检查点抑制剂的靶标，以增强抗肿瘤免疫效果。例如，针对PD-1、CTLA-4、TIGIT和LAG3等免疫检查点分子的策略已在临床试验中进行了测试，有望提高NK细胞疗法的有效性。 过继细胞疗法：通过提取患者的NK细胞，在体外进行培养、活化和扩增后，再回输至患者体内，从而高效杀伤肿瘤细胞。这种方法已在多种肿瘤中开展临床研究，并取得了一定的疗效。 嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）疗法：通过基因工程技术，将NK细胞转化为携带嵌合抗原受体的细胞，以增强其抗肿瘤活性。这种疗法避免了CAR-T细胞疗法的缺点，并提供了更可靠、易于操作的基因工程平台。 联合治疗方案：NK细胞疗法可以与其他治疗方法如放化疗联合使用，以提高疗效并降低副作用。例如，NK细胞治疗配合放化疗可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞，并提高放化疗的疗效。 临床应用和研究进展：NK细胞治疗已在多种肿瘤中开展临床研究，取得了较好的疗效。例如，在血液系统恶性肿瘤中，异体外周血来源的NK细胞治疗显示出优异的疗效和安全性。此外，基于NK细胞的肿瘤免疫治疗研究还包括细胞因子动员、双特异性或三特异性杀伤细胞接合器（BiKE/TriKE）等策略。 NK细胞被称为“抗癌第一道防线”，具有多种细胞毒性机制，并可以通过细胞因子调节免疫反应。这种多功能性使得NK细胞在识别和杀伤肿瘤细胞方面表现出色。此外，NK细胞能够快速识别并杀伤多种类型的肿瘤细胞，不受HLA分子的限制，这使得它们在肿瘤免疫治疗中显示出强大的活力与优势。 NK细胞疗法不需要患者接受氟达拉滨和环磷酰胺等细胞毒药物的淋巴细胞清除化疗，这减少了传统治疗方法伴随的许多严重副作用。与CAR-T疗法相比，NK细胞疗法不会诱发细胞因子风暴（CRS）或神经毒性，安全性更高。 NK细胞疗法能够靶向破坏恶性细胞，同时将对健康组织的附带损害降至最低。这种选择性杀伤能力使得NK细胞疗法在减少化疗和放疗通常伴随的副作用方面具有明显优势。 NK细胞疗法还具有快速反应机制，活化后的NK细胞可以在8小时内进入外周血，迅速抵达肿瘤组织部位，发挥其抗肿瘤作用。此外，NK细胞通过识别多种抗原起作用，使其在肿瘤早期或癌细胞很少的情况下即能发挥作用。 国外知名杂志《Oncotargets and Therapy》曾刊登过一例晚期肝细胞癌患者经过NK细胞免疫疗法后实现带瘤生存的案例报告。该患者经过17个月的NK细胞治疗后，肿瘤标志物水平有所改善，外周血中的NK细胞比例增加，肝功能保持在参考范围内，胸腹水完全消失，多个肿瘤显著缩小。这一案例不仅展示了NK细胞治疗在肝癌中的潜力，也为其他实体瘤的治疗提供了新的思路。 NK细胞治疗作为一种新兴的抗肿瘤手段，通过激活患者自身的NK细胞，提高机体的免疫力，从而达到抗击肿瘤的目的。这种治疗方法具有较高的安全性和显著的效果，为肿瘤患者带来了新的希望。随着医学技术的不断发展，相信NK细胞治疗将在未来的抗癌战争中发挥更加重要的作用。 * 文章配图与首图均来自创客贴（企业商用） 【参考文献】 [1]Gong, Ying., Gong, Ying., Klein Wolterink, Roel G J., Klein Wolterink, Roel G J., & Klein Wolterink, Roel G J.. (2021). Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. Journal of hematology & oncology, 14(1). [2]Pan, Rongqing., Ryan, Jeremy., Pan, Deng., Wucherpfennig, Kai W., & Letai, Anthony.. (2022). Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis. Cell, 185(9), 1521-1538.e18. [3]Dagher, Oula K., Posey, Avery D., & Posey, Avery D.. (2023). Forks in the road for CAR T and CAR NK cell cancer therapies. Nature immunology. [4]Xie, Guozhu., Dong, Han., Liang, Yong., Ham, James Dongjoo., & Rizwan, Romee.. (2020). CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 59, 102975.
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