TCR-T细胞治疗实体瘤，开启肿瘤治疗新篇章！

随着医学研究的不断深入，人类对肿瘤的认识和治疗手段也在不断进步。近年来，TCR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫疗法，在实体瘤的治疗中展现出巨大的潜力和前景。本文将介绍TCR-T细胞治疗的基本原理、最新技术进展、面对的挑战以及未来展望，为公众提供更为全面、深入的科学知识。

TCR-T细胞治疗的基本原理

TCR-T细胞治疗，即T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）基因修饰的T细胞治疗，是一种通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞的新型免疫疗法。

TCR是T细胞表面的一种重要分子，能够识别并结合抗原，从而激活T细胞发挥免疫作用。在TCR-T细胞治疗中，研究人员首先从患者体内分离出T细胞，然后通过基因工程技术将这些T细胞的TCR替换为能够特异性识别肿瘤细胞的TCR，最后将这些改造后的T细胞回输到患者体内，从而实现对肿瘤细胞的特异性攻击。

TCR-T细胞治疗的最新技术进展

近年来，TCR-T细胞治疗在实体瘤（肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌）的治疗中取得了显著的进展。例如，一款名为KIMMTRAK的药物已经成功获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。这一药物的获批是基于一项名为IMCgp100-202的3期临床试验结果。该试验共入组了378名HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，并将其随机分为两组。

其中，一组接受KIMMTRAK治疗，另一组接受伊匹单抗、派姆单抗或达卡巴嗪等标准治疗。结果显示，与对照组相比，KIMMTRAK单药治疗显著降低了葡萄膜黑色素瘤的病情进展或死亡风险，使其降低27%。这一成果为TCR-T细胞治疗在实体瘤领域的应用提供了有力的证据。

除了KIMMTRAK之外，还有多种TCR-T细胞治疗产品正在临床试验阶段，包括针对肺癌、乳腺癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗。这些产品的研发和试验过程都在不断推动着TCR-T细胞治疗技术的进步和完善。

TCR-T细胞治疗的挑战

毒性评估

TCR-T细胞治疗是一项重要的癌症治疗方法，但会带来一系列毒性，其中包括on-target off-tumor毒性和off-target off-tumor毒性。前者与正常组织中靶抗原表达的相关性最大，主要与针对靶向抗原的TAA有关。

例如，针对黑素细胞中的TAA治疗黑色素瘤时，常伴随着眼睛、皮肤和听觉等毒性。而针对CEA抗原的治疗在正常肠道细胞中也有表达，因而可能导致严重急性结肠炎。针对这种毒性，可以通过转录和蛋白质组数据库的生物信息学分析、免疫学方法以及体外或离体试验进行评估。最新的pMHC复合体的CAR-T细胞疗法也可能带来类似的毒性问题。

图. 评估TCR-T细胞疗法潜在毒性的方法（参考来源7）

而对于off-target off-tumor毒性或交叉反应，则是与TCR识别正常细胞上不同于靶向抗原的其他抗原有关。使用亲和力增强的TCR-T细胞的临床试验中，已有交叉反应的报道。

例如，针对MAGE-A3的TCR-T细胞也可能识别来自MAGE-A12或肌联蛋白的表位，导致治疗失败或甚至死亡。因此，对于实施TCR-T细胞治疗的患者，需要在治疗前充分评估并采取措施，以最大程度地观察和处理与之相关的毒性问题。

耐药机制

在TCR-T细胞治疗中，耐药机制是一个需要被重视的问题。主要的耐药机制可能表现为靶抗原在肿瘤细胞中的低表达或异质性，或肿瘤细胞对T细胞介导的细胞毒的内在抵抗力。此外，还存在一个问题是在体外扩增步骤之后，大多数具有晚期记忆表型的T细胞导致比注入具有干细胞样或早期记忆表型的T细胞更疲惫和更少的持久性。

对于TCR-T细胞，继发性或获得性耐药机制是主要关注的问题。肿瘤细胞表面免疫检查点配体的上调会通过激活免疫检查点受体而损害转移的T细胞的扩增和功能，导致衰竭。这表明，光靠TCR-T细胞治疗本身是难以取得长期的临床疗效的。

因此有必要针对这些耐药机制探索一些新的策略，如结合免疫治疗和靶向治疗来加强疗效。此外，通过预先筛选潜在的TCR靶标以识别易于识别的肿瘤标志物，可以直接应用于TCR-T细胞治疗，并引入合适的保护性基因，以增强并延长治疗的效果。因此，对于TCR-T细胞治疗的耐药机制，需要进一步的研究和探索。

TCR-T细胞治疗的未来展望

随着TCR-T细胞疗法的发展，它可以靶向实体肿瘤中的广泛肿瘤抗原，但仍需要克服一些障碍。这些障碍涉及到T细胞介导的毒性、耐药机制和可及性，还有如何降低治疗成本等。

首先，为了解决T细胞激活对正常细胞的风险，可以采用为CAR-T细胞提出的逻辑门策略，其中T细胞的激活或抑制由两个信号而非一个信号的整合来决定。

逻辑门A和B基于组合抗原识别，只有在肿瘤细胞同时表达A和B抗原的情况下才会触发T细胞的激活。这种方法对TCR而言更具挑战性，尤其是对于A和B的特异性，但最近已经开发了抑制信号平台(A非B)。

另一个解决方法是使用自杀基因系统，该系统可以在工程T细胞中创造一个杀死开关作为一种保护机制，也是阻止意外不良事件的有效策略。在“A非B”逻辑门中，除了靶向抗原A之外，表达肿瘤细胞上缺失的抗原B的正常细胞也会受到保护。

这种策略可以减少治疗过程中的副作用，更好地保护患者的健康和生命。虽然TCR-T细胞疗法仍然面临挑战，但这些策略可以帮助我们更好地发挥其治疗潜力，并在癌症治疗领域取得更大的进展。

其次，免疫监测技术的发展有望为TCR-T细胞治疗提供更加全面、精准的监测手段。通过实时监测患者体内的免疫反应和肿瘤变化，研究人员可以更加准确地评估治疗效果，及时发现并处理可能出现的不良反应。这将有助于提高TCR-T细胞治疗的安全性和有效性。

最后，随着TCR-T细胞治疗技术的不断成熟和普及，治疗成本也有望逐渐降低。这将使得更多的患者能够受益于这种新型的免疫疗法，推动其在实体瘤治疗中的广泛应用。

综上所述，TCR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫疗法，在实体瘤的治疗中展现出巨大的潜力和前景。随着相关技术的不断发展和完善，我们有理由相信，TCR-T细胞治疗将在未来的医学领域中发挥更加重要的作用，为肿瘤患者带来更加有效的治疗方案。

【参考文献】

1. Lijun Zhao and Yu Cao. "Engineered T Cell Therapy for Cancer in the Clinic." Frontiers in

Immunology (2019).

2. P. Shafer, L. Kelly et al."Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies,

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3. Estelle Baulu, Célia Gardet et al. "TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art

and perspectives.Science Advances (2023).

4. Jianxiang Zhang and Lingyu Wang."The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review." Technology in Cancer Research and Treatment (2019).

5. F. Manfredi, B. Cianciotti et al. "TR Redirected T Cells for Cancer Treatment: Achievements,

Hurdles, and Goals." Frontiers in Immunology (2020).

6.M. Arnaud, S. Bobisse et al. "The Promise of Personalized TCR-Based Cellular Immunotherapy

for Cancer Patients." Frontiers in Immunology (2021).

7. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. DOI：10.1126/sciadv.adf3700