肝癌作为全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学界研究的重点。近年来，随着肝癌治疗中的靶向药物研究不断取得新进展，从新药物的开发到联合治疗方案的应用，再到耐药机制的研究和新兴治疗手段的探索，都为晚期肝癌患者带来了更多的希望和选择。 靶向药物的治疗原理是针对肝癌细胞表面或细胞内特定的分子靶点，通过特异性地结合和阻断这些靶点，达到抑制肝癌细胞生长、增殖和转移的目的。与传统化疗药物相比，靶向药物具有更高的选择性和更低的毒副作用，能够更精准地打击肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。 自2007年索拉非尼成为首个获批用于治疗进展期肝细胞癌（HCC）的靶向药物以来，多种新型靶向药物相继问世。例如，多纳非尼是一种全新的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞的VEGFR及RAF等多种受体酪氨酸激酶发挥作用。此外，卡博替尼、仑伐替尼等药物也在临床应用中显示出良好的疗效。 多纳非尼是一种口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤新药，主要通过作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等靶点来抑制肿瘤细胞的增殖和血管新生。 它是索拉非尼的一种衍生物，具有更好的耐受性和疗效。在肝细胞癌（HCC）的一线治疗中表现出显著的疗效。根据中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会发布的指南，多纳非尼被推荐为不可切除肝细胞癌患者的一线治疗药物。此外，多纳非尼在联合免疫治疗方面也显示出潜在的优势，能够改善患者的预后。 卡博替尼是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种肿瘤相关的激酶受体，包括MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT。它通过抑制这些靶点来抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤血管新生。 卡博替尼在晚期肝细胞癌（HCC）的治疗中表现出有效性和安全性。国际多中心真实世界研究显示，卡博替尼治疗晚期HCC是有效、安全、可行的措施。此外，卡博替尼在其他癌症如甲状腺髓样癌（MTC）和肾细胞癌（RCC）中也显示出良好的疗效。 除了传统的靶向药物外，新兴的治疗手段如PROTAC、ADC和mRNA疫苗等也在研究中显示出潜力，为精准治疗提供了新的机会。 PROTAC是一种新兴的药物设计方法，通过结合E3泛素连接酶和靶蛋白来诱导蛋白质降解。研究表明，衰老的肝癌细胞由于E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）表达增高，导致其对基于CRBN的PROTAC药物敏感性增加。此外，复旦大学药学院李英霞教授课题组发现了一类p300/CBP PROTAC降解剂，能够抑制肝细胞癌生长，并有望进一步优化成为有效的治疗药物。PROTAC在肝癌治疗中的研究进展显示了其在精准靶向和高效降解肿瘤相关蛋白方面的潜力，未来有望成为重要的治疗手段。 ADC是一种将抗体与化疗药物偶联在一起的药物，通过抗体识别并结合到肿瘤细胞上，然后释放化疗药物进行杀伤。樊嘉院士等人发表的综述指出，ADC在晚期肝癌治疗中的前景广阔，尤其是在抗原靶点的竞争和耐药性问题方面有显著的研究进展。ADC通过结合抗体和化疗药物的优势，能够在肿瘤微环境中实现高浓度的药物积累，从而提高治疗效果并减少副作用。未来，ADC有望在肝癌治疗中发挥更大的作用。 mRNA疫苗是一种利用信使RNA技术生产的疫苗，能够编码肿瘤抗原表位，激活免疫系统对抗肿瘤。北京协和医院正在进行的一项临床研究项目中，abor2014（ipm511）编码近20种肝癌抗原表位，并已确定这些抗原在肝癌患者中高频表达。此外，莫德纳的突破性研究也表明mRNA肿瘤疫苗作为个性化癌症治疗工具的潜力。mRNA疫苗在肝癌治疗中的研究进展显示了其在激活免疫系统和个性化治疗方面的巨大潜力。未来，mRNA疫苗有望结合免疫检查点抑制剂和其他治疗方案，进一步提升治疗效果。 随着对肝癌基础研究的深入，联合治疗方案逐渐成为研究热点。例如，乐伐替尼在晚期肝癌一线治疗方面取得了成功，而galunisertib联合索拉非尼也展现了潜在的疗效。此外，免疫检查点抑制剂和分子靶向药物的联合治疗也被认为是未来肝癌治疗的新趋势，能够提高患者的临床获益。 乐伐替尼在晚期肝癌一线治疗中的联合治疗方案主要包括以下几种： 研究表明，乐伐替尼与TACE的组合疗法可以显著延长晚期肝癌患者的生存期。 这种方案结合了局部治疗和全身治疗，可能具有更好的疗效。 AK104是一种免疫检查点抑制剂，与乐伐替尼和按需进行的TACE联合使用，旨在评估其对不可切除、非转移性肝细胞癌患者的疗效和安全性。 1.用药剂量与周期：应严格遵循各药物的说明书中的用药剂量和用药周期，确保治疗的安全性和有效性。 2.治疗选择：根据患者的具体情况（如肿瘤分期、肝功能、病理特征等）和临床医生的评估，选择合适的一线或二线靶向药物。 3.联合治疗方案：对于某些患者，可能需要考虑靶向药物与其他治疗方法的联合使用，如与免疫治疗、化疗等的联合。 1.不良反应监测：靶向药物可能引起一系列不良反应，包括手足综合征、高血压、腹泻、肝功能异常等。在治疗过程中需密切监测患者的不良反应，并根据需要调整治疗方案。 2.肝功能评估：由于HCC患者常伴有肝功能异常，因此在使用靶向药物前需评估患者的肝功能状况，避免药物性肝损伤。 3.药物相互作用：靶向药物可能与其他药物发生相互作用，影响疗效或增加不良反应。因此，在使用靶向药物时需注意避免与其他药物同时使用，或在必要时调整药物剂量。 4.患者教育与支持：向患者充分解释靶向药物的疗效、不良反应和注意事项，提高患者的治疗依从性和生活质量。同时，为患者提供必要的心理支持和关怀。 【参考文献】 [1] 胡泽鑫，李佳清，李婉慈，等. 经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析[J]. 临床肝胆病杂志,2024,40(3):550-555. DOI:10.12449/JCH240318. [2] 佘明金,孙登群. 晚期肝癌一线治疗的研究进展[J]. 癌症进展,2024,22(4):362-367,384. DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2024.22.04.04. [3] Anwanwan, David., Singh, Santosh Kumar., Singh, Shriti., Saikam, Varma., & Singh, Rajesh. (2019). Challenges in liver cancer and possible treatment approaches. Biochimica et biophysica acta. Reviews on cancer, 1873(1), 188314. [4] Donne, Romain., Donne, Romain., Donne, Romain., Lujambio, Amaia., & Lujambio, Amaia. (2023). The liver cancer immune microenvironment: Therapeutic implications for hepatocellular carcinoma. Hepatology (Baltimore, Md.). [5] Singal, Amit G., Kanwal, Fasiha., Kanwal, Fasiha., Kanwal, Fasiha., & Kanwal, Fasiha. (2023). Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy. Nature reviews. Clinical oncology.
咨询热线：
138-1085-7138
机构合作：
176-0080-2612
